为什么越擦阿达帕林痘痘越多

我们在临床上经常会碰到有患者反馈外用了维A酸类药物（包括各种浓度的维A酸乳膏、异维A酸、阿达帕林等）后有炎症性痘痘增多的现象，甚至也有人反映粉刺也有增多。知乎上也有很多痘痘朋友向我反馈外用维A酸类药物开始阶段有痘痘增多现象。这个外用维A酸类药物和爆痘之间真的有关联么？那么我们这篇文章将深入探讨这个问题。真的很懒的人或者不想了解关于这个问题详细答案的人请直接翻到文章最后部分（外用维A酸和爆痘关系总结以及我个人想法和经验）。记得给我点赞！

因为这个问题是一个非常细节的内容，在专业数据库中搜索和维A酸和爆痘有关的文章后，发现专门阐述这方面关系的文献真的不多。所以好不容易找到一些，现在和大家分享一下。

外用维A酸是治疗寻常痤疮粉刺和炎症性损害的主要治疗方法，关于外用维A酸爆痘的问题可以追溯到上世纪60年代，皮肤科学界大神级人物Kligman于1967年获得了维A酸（维生素A酸）的专利用于痤疮的治疗，开创了痤疮治疗的新纪元。1969年他投在德国期刊archives ofdermatological research 上的一篇文章，外用维生素A酸治疗寻常痤疮一文中(1)第一次详细的论述了维A酸治疗痤疮的疗效、机制以及谈到了维A酸治疗痤疮的爆痘问题（Flare-up）。该研究结果表明外用维A酸、过氧化苯甲酰、硫磺-间二苯酚溶液和赋形剂(安慰剂对照组)治疗痤疮，痤疮皮损计数分别减少61.9%、31.9%、15.9%和8.3%。其中外用维A酸是痤疮损害减少最显著的。外用维A酸可以使得粉刺特别是黑头到达皮肤表面，甚至可以通过手指擦掉，这样更容易通过手动的方法清除粉刺。

回到正题，尽管维A酸治疗痤疮的疗效在该研究中得到证实，但是Kligman也发现了一个重要的问题，在使用维A酸的最初数周，最高达20%的痤疮患者可以突然出现丘疹和脓疱（红色痘痘和脓疱）突然增多的现象。他和团队其他成员开始认为这些加重是因为细菌感染导致。但是经过反复的细菌培养，发现没有毒性很强的葡萄球菌和链球菌，而只培养出在人体皮肤上正常寄生的表皮葡萄球菌和痤疮棒状杆菌。最终Kligman和他的同事开始明白这些丘疹和脓疱的来源是事先就存在的粉刺炎症性爆发。在外用维生素A酸的作用下，粉刺经过1周到1月突然爆发。通常这种炎性性损害（丘疹或脓疱）都相当小，不会发展成为囊肿和结节，它们会不留瘢痕而愈合。这些痤疮（痘痘）自然发展进程的加速常常导致在治疗的开始6周内痤疮（痘痘）表现的加重。如果在这个时候做药物治疗痤疮的评价，我们会得出一个维A酸治疗痤疮相反的评价结论，那就是维A酸加重了痤疮。但是经过开始的剥脱阶段后，维A酸治疗痤疮的临床效果就很快显现了。继续外用维A酸能预防粉刺的形成，但是如果中断治疗，粉刺会偶尔形成，随后发生炎症性损害（1）。

皮肤科大神Kligman该研究发表于1969年，距今己经48年时间。从那以后通常认为关于外用维A酸在治疗痤疮的开始几周会有炎症性痘痘（红色痘痘和脓疱）的突然增多，许多医生和病人都会担心在痤疮治疗的开始几周痘痘会突然加重。在曾经的一段时间还因为爆痘现象限制了维A酸的应用。但是，关于爆痘的证据是相当有限的，很多研究怀疑是否有爆痘现象的存在。有些临床研究并没有排除入选研究的痘痘患者炎症性损害（丘疹、脓疱）自身增多的可能，也就是说痘痘病情也会自然发展而增多，研究在设计时需要排除这些由于痘痘自身发展加重的情况（2）(3)。

有研究者认为以百分率为基础的爆痘定义（如10%或者20%炎症性损害增多）并不是临床当中评价有无爆痘的最佳选择，特别是当痘痘皮损很少的时候，如这个病人治疗前仅有20颗痘痘损害，治疗几周后，痘痘增加了4颗，他们认为这种程度的炎症性痘痘增多不能定义为爆痘（即使炎症性痘痘有20%增加）（4）。

Leyden andWortzman等人通过多中心、大样本临床研究发现中重度痤疮局部外用维A酸组（0.025%维A酸），或者维A酸联合克林霉素组，局部使用克林霉素组以及赋形剂对照组（安慰对照组，也就是没有活性治疗成分）中引起痘痘增多的差异无统计学意义（也就是说这种差别说明不了问题）。可以理解为这四种外用治疗引起炎症性痘痘数目增多说明不了外用维A酸治疗中、重度痤疮存在爆痘现象（5）。

Yentzer等人写了一篇综述，罗列了17项临床研究涉及各种维A酸类制剂，在维A酸类药物外用后1-2周，并没有痘痘总数目以及炎症性痘痘数目增多的证据(2)。

SchlessingerJ等人进行的一项研究使用百分率为基础定义爆痘现象，结果显示安慰剂（不含有抗痘活性成分）对照组爆痘现象的发生率还比使用维A酸组者高(6) 。

上述有四项研究的结果都显示外用维A酸和爆痘（FLARE）之间都没有因果关系。

直到James J.Leyden等人（7）使用1.2%克林霉素磷酸酯-0.025%维A酸晶体悬浮液的凝胶用于研究寻常痤疮的治疗：A novel gel formulation of clindamycin phosphate-Tretinoin is notasscociated with acne flaring一文的出现才为外用维A酸会爆痘吗？这个问题的解答带来了署光。在该研究之前还没有外用维A酸治疗痤疮引起爆痘问题的前瞻性研究（一种科学的评价方法）。该研究为多中心大样本研究，共计4550例痤疮入选病例，随机被分入三个研究组。每个研究组都设有1.2%克林霉素磷酸酯-0.025%维A酸晶体悬浮液的凝胶制剂(CLIN/RA)、克林霉素（CLIN）、维A酸（RA）、赋形剂（安慰剂对照组，也就是没有抗痘成分）。该项研究以两种方法评估爆痘定义：外用维酸类药物开始2周后炎痘性痘痘增加10%或者更多。以及20%或者更多。

结果发现轻度痤疮组中单用0.025%维A酸爆痘率（炎性痘痘数量增加10%或者20%以上）是安慰剂对照组的2倍。但是克林霉素组或者CLIN/RA组中暴痘率比单用维A酸组和安慰剂组明显低（差异有统计学意义，也就是说这种差异是有意义的，能说明问题的差异）。

采用0.025%维A酸治疗的中度痤疮患者炎性痘痘增加10%以上的发生率比克林霉素组或者克林霉素/维A酸组更高，但比安慰剂对照组低。克林霉素/维A酸组和克林霉素差相比爆痘率之间的差异也没有统计学意义。这说明维A酸外用没有加重痘痘炎症的信号，没有增加中度痤疮组的爆痘发生率。

对于重度痤疮患者克林霉素/维A酸组和克林霉素组爆痘发生率比安慰剂对照组低。而维A酸组爆痘率比安慰剂对照组低。而且各组之间爆痘的概率没有统计学意义。

该研究结论：轻度痤疮单独外用0.025%维A酸可以引起一定概率的暴痘，但不会引起中度和重度痤疮发生爆痘现象。没有证据表明1.2%克林霉素磷酸酯-0.025%维A酸晶体悬浮液的凝胶可以引起爆痘（7）。

James J.Leyden等人(7)以及其它学者James Q,Del ROSSO,DO等(8)认为48年前（上世纪60年代）最早批准的外用维A酸产品是0.05%维A酸水醇溶液。这种酒精的赋形剂配方对皮肤刺激感明显，因此Kligman的研究最高达20%的患者出现所谓的爆痘现象。随着更新的赋形剂配方的出现，对皮肤的刺激也更小了，比如他扎罗汀和阿达帕林，它们与最开始的维A酸制剂相比治疗痤疮也更加有效。 这种最开始的维A酸制剂引起的爆痘现象后来被看通常看作是外用维A酸的潜在问题。2006年美国FDA批准的1.2%克林霉素磷酸酯-0.025%维A酸晶体悬浮液的凝胶制剂被用作痤疮的外用治疗药物。James J.Leyden等人(7)的大规模多中心研究发现这个药物和痤疮治疗后2周的爆痘现象没有关联。并且推测1.2%克林霉素磷酸酯-0.025%维A酸晶体悬浮液的凝胶没有引起痤疮加重可能与克林霉素的抗炎以及维A酸颗粒悬浮液的增溶效应有关。同时1.2%克林霉素磷酸酯-0.025%维A酸晶体悬浮液的凝胶制剂三期临床研究以及James J.Leyden等人使用1.2%克林霉素磷酸酯-0.025%维A酸晶体悬浮液的凝胶制剂用于研究寻常痤疮的大规模多中心研究表明单独应用0.025%维A酸在一部分痤疮患者可以引起暴痘现象。

Kligman以及James Q等人认为如果单独外用维A酸后和单独外用抗生素相比，高比例的痤疮患者出现炎症性痘痘增多说明外用维A酸后使得炎症反应加剧。或者也有可能炎症性损害增多是underlying acne对抗治疗药物抗炎活性的天然驱动能量的结果或者治疗活动开始后的一个延迟表现。根据我的个人经验，我理解所谓underlying acne是指微粉刺或者深在性粉刺（肉眼不明显，但摸得着）(1)(8)。

外用维A酸和爆痘关系总结：

该大规模多中心研究发现单独外用0.025%维A酸后轻度痤疮（粉刺为主型痤疮）的炎症性损害（丘疹、脓疱）增加机率是安慰剂对照组的2倍，差异有统计学意义。说明粉刺型痤疮外用0.025%维A酸可以导致爆痘现象（外用维A酸治疗后炎性损害增加10%或以上到20%或以上）。外用0.025%维A酸对中、重度痤疮基线水平的炎症性损害（丘疹、脓疱）没有增加，说明对于中、重度痤疮外用0.025%维A酸和爆痘之间没有肯定关系，对于其它局部外用维A酸类药物会不会导致爆痘现象需要进一步研究。

认识了外用维A酸与爆痘的关系问题，我们能做些什么呢？谈谈我个人的想法和经验：

1.维用维A酸类药物治疗轻度痤疮（粉刺为主型痤疮），我发现除了0.025%维A酸外，阿达帕林和异维A酸也会有爆痘问题（结合我自己临床工作，知乎患者给我的反馈）。当然这个结论是需要进一步设计合理的研究进一步证实的。查阅的文献中描述的爆痘基本都是指炎症性损害（红色痘痘和脓疱），而实际我观察到的也有人会出现粉刺增多现象。我打上引号是因为按照皮肤科大神Kligman的研究发现外用维A酸后粉刺有由深到浅逐渐排出的现象，特别是黑头粉刺，甚至用以用手指擦掉。由这个理论推测，外用维A酸后粉刺有增多现象可能是这类药物导致粉刺由深往浅排出后造成的现象，可否认为是一种假象呢？或者说是暴痘现象表现出的炎性痘痘增多、粉刺增多只是加速了痘痘的发展进程？这些问题有待于皮肤科医生深入研究和探讨。

2、即使有爆痘现象，也只是在外用维A酸类药物使用后的开始几周，后期迅速好转，并且kligman发现这些爆出的痘痘都是小的炎症性痘痘，不会有囊肿和结节，也不会因为它们本身而留下瘢痕，那我们有什么可怕的呢？

3.对于爆痘，最好的方法是预防。临床上发现粉刺多的人特别是大个头粉刺多，比较深在的外用维a酸容易爆痘。查阅文献发现粉刺多并且有结节的人或者重度痤疮口服异维a酸容易爆痘。因此对于粉刺多并且大的人外用和口服维a酸类药物前分批针清粉刺后用药可以降低爆痘概率，减轻爆痘程度。另外一个办法是可以使用James J等人的研究成果，开始4-6周使用1.2%克林霉素磷酸酯-0.025%维A酸晶体悬浮液的凝胶，等通常的爆痘期过后我们再使用0.025%维A酸乳膏或者阿达帕林凝胶全脸使用，减少炎症性痘痘增多的现象。参考我的头条文章：10种痤疮（痘痘）常用外用药物介绍及治疗选择

我们国内没有上市这种药物。但国内有一种药物是芙晴凝胶（0.025%维A酸乳膏和4%红霉素的复方制剂），它和1.2%克林霉素磷酸酯-0.025%维A酸晶体悬浮液的凝胶类似，成分是由维A酸和具有抗炎抗菌作用的一种抗生素组成。按照上述的大规模多中心研究推测可能是由于复方制剂中的抗生素具有抗炎作用抑制了爆痘。那么维A酸-红霉素凝胶应该可以具有类似的抑制爆痘的作用。当然我觉得没有必要这么做，因为这个爆痘本身就是一个短暂出现的现象。而且按照Kligman观察外用维A酸治疗轻度痤疮后出现的红色痘痘和脓疱消退很快，不会遗留瘢痕。

4.如果外用维A酸类药物出现了炎症性痘痘增多，我们也有应对方法。按照处理强度依次为外用具有抗炎作用的抗生素药膏（克林霉素磷酸酯凝胶、夫西地酸乳膏、红霉素）、口药具有抗炎作用的四环素类抗生素（盐酸米诺环素、盐酸多西环素）、口服糖皮质激素（最强的抗炎药，没有之一）。根据爆痘程度不同依次选用这三种方法，但我觉得对于外用维A酸导致的爆痘通常只选择外用抗炎作用的抗生素就可以解决，如果做不到口服具有抗炎作用的四环素类抗生素。而对于口服异维A酸导致的爆痘，短期口服小剂量糖皮质激素会更加有效。

参考文献

1. Albert M.Kligman,MD;James E.Fulton ,JR,MD,GERD Plewig,MD. Topical vitamin A acid in acne vulgaris. Arch Derm,vol99,April 1969:469-476

2. Yentzer BA, McClain RW, Feldman SR. Do topical retinoids cause acne to flare? J Drugs Dermatol. 2009;8:799-801.

3. James Q.Del Rosoo，DO，FAOCD.Retinoid-induced flaring in patients with acne vulgaris:Dose it really exist?Clinical and Aesthetic dermatology.volume1,may2008.41-43

4. James J. Leyden, MD; Norman Preston, PhD et al .Effects of topical retinoid therapyon acne lesions ：a psychometric assessment. Therapeutics for the Clinician.volume 90,July 2012:46-50

5. Leyden JJ, Wortzman M. A novel gel formulation of clindamycin phosphate-tretinoin is not associated with acne flaring. Cutis. 2008;82:151-156.

6. Schlessinger J, Menter A, Gold M, et al. Clinical safety and efficacy studies of a novel formulation combining 1.2% clindamycin phosphate and 0.025% tretinoin for the treatment of acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2007;6:607-615.。

7. James J. Leyden, MD; Mitchell Wortzman, PhD. A novel gel formulation of clindamycin phosphate-tretinoin is not associated with acne flaring.Therapeutics for the clinician.volume 82,august 2008.151-156

8. Schlessinger J, Menter A, Gold M, et al. Clinical safety and efficacy studies of a novel formulation combining 1.2% clindamycin phosphate and 0.025% tretinoin for thetreatment of acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2007;6(6):607-615.