肺腺癌患者如果是EGFR突变那可以算是不幸中的万幸，关于EGFR基因突变的靶向药物有一代的吉非替尼、厄洛替尼；如果是T790M突变导致的一代靶向药物耐药，还可以使用奥希替尼（泰瑞沙AZD9291），如果奥希替尼耐药了呢？这是一个不得不面对的问题。

目前对于这一问题的解答是：泰瑞沙耐药的原因非常复杂，很难说能找到一个药物可以一劳永逸地解决问题。虽然是这样的情况，但是我们不能停止去探索。

本篇文章讲述的是第三代药物泰瑞沙耐药之后，用回第一代靶向药物吉非替尼获效，我们来看看这究竟是怎么回事。

本案例的患者是一名非吸烟的女性，肺腺癌Iva，今天我和大家一起来看一下整个治疗过程。

1. 2013年8月，诊断为肺腺癌Iva期，基因检测为EGFR基因的19外显子缺失突变，使用标准计量的阿法替尼（每天40mg计量），肿瘤缩小达到部分应答，控制的时间达到了30多个月。

2. 2016年4月，病情进展，穿刺样本做二代基因检测发现存在EGFR基因的T790M突变，开始使用奥希替尼（泰瑞沙），每日计量为80mg，部分应答，泰瑞沙表现出了治疗效果。

3. 泰瑞沙使用7个月之后，出现病情进展的症状，评估病情进展。以胸腔积液作为样本，进行二代基因检测发现了EGFR基因的19外显子缺失突变、EGFR基因的C797S突变，但是EGFR的T790M突变丢失了。（19Del阳性/T790M阴性/C797S阳性）。

4. 使用血液样本，通过灵敏度较高的PCR检测ctDNA，也证实了T790M丢失的结果，即如果是由于肿瘤的异质性问题，假如穿刺的样本没有T790M，则其他区域也是没有T790M的，或者至少丰度非常低，位于检测的下限。

图1：分子诊断结果表明患者奥希替尼耐药之后T790M突变修饰，而C797S为阳性突变。

5. 之前的研究表明，如果EGFR基因的19外显子缺失突变、T790M突变、C797S突变都存在（19del阳性/T790M阳性/C797S阳性），则对第一代药物和第三代药物都是耐药的。而如果是T790M突变阴性，只有EGFR的19外显子缺失突变和C797S突变（19del阳性/T790M阴性/C797S阳性），则癌细胞对三代药物耐药，但是重新对一代、二代药物敏感。基于这一临床前的试验数据，患者开始在医生指导下重新使用第一代靶向药物吉非替尼（每日250mg）。

6. 重新启动吉非替尼的时候，患者的情况已经很糟糕，入院做姑息治疗，吉非替尼使用一周后，患者的临床症状得到了明显的缓解，治疗4周后CT影像学显示出现部分应答（肿瘤病灶缩小）。

图2：患者治疗的全程，左侧为治疗前病灶大小，右侧为治疗后病灶的大小。第三行标示T790M阴性的情况下，使用吉非替尼重新获益。

尽管之前有报道，对于T790M阳性的患者，如果靶向治疗中断，重新使用一代靶向药物仍然有效。但是目前这一案例是第一个报道的T790M阴性/C797S阳性的案例。这也表明对患者进行连续的基因检测，也就是分子诊断，对指导靶向治疗是具有显著意义的。

我们有时候会遇到这种基因检测报告，也就是存在C797S阳性，但是T790M丢失的情况，当然一般原始的驱动突变如19del或L858R还是存在的，这种情况下该怎么办？这个案例给了大家一个启示，这种情况下看看是否还能通过血液检测确定一下是否真的完全没有了T790M，如果结果是肯定的，则可以用回一代靶向药物吉非替尼试试看。

在这里，我提出几个问题与大家共同思考。

为什么有的患者使用奥希替尼耐药后，是T790M和C797S共存，而且是可恨的顺势构型突变（没有靶向药物），而有的患者是T790M阴性的情况？这是一种随机的进化吗？是某个患者的运气，还是与我们使用泰瑞沙的计量、用药方式有关？可能我们在用鞭子赶着肿瘤进化的方向，而我们从未意识到。

本案例的患者T790M是阴性的，在19del和C797S存在的情况下用回一代吉非替尼有效，为何还会出现耐药，耐药的原因是什么？T790M会再次出现吗？在吉非替尼有效的情况下，如果中间穿插化疗等治疗措施，会不会延缓T790M出现的时间？

十分倒霉，出现了三种突变，如19del阳性/T790M阳性/C797S阳性，而且还是顺势构型突变，那么之前的希望是用化疗或抗血管生成的药物，将c797S打下去，泰瑞沙重新有效。那么现在有了新的思路，将T790M打下去也可以，重新用回一代药物。如何将它们给打下去呢？可能应该看看基因检测报告：这两个突变的频率，哪个小就专注抓哪个突变。但是在等待这两个突变位点丢失的情况时，需要患者具有强大的耐心和理智，也就是停止EGFR靶点的药物，因为只要用奥希替尼C797S就会越来越高，如果用一代吉非替尼T790M也会高。假如药物确实对目前的肿瘤细胞束手无措，是否可以暂时收回拳头，等到适当的时候再打出去呢？

参考文献：

Chic N,et al., Successful Treatment with Gefitinib in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer after Acquired Resistance to Osimertinib，J Thorac Oncol. 2017 Jun;12(6):e78-e80.