2020年9月NEJM发表了一篇综述《Tolerance in the Age of Immunotherapy》，暂且翻译为《免疫治疗时代的免疫耐受》。学医的同学都有一个共同记忆，生化的三羧酸循环和免疫学的免疫耐受，经常让授课的老师和听课的学生一同进入不知所云的迷幻状态，必修课不挂科成为最低目标，然而随着这几年免疫治疗（PD-1/L1抑制剂、CAR-T等）进入临床实践，尤其是Checkpoints获得2018年诺贝尔生理学或医学奖后，免疫治疗所显露出的独特作用（长期生存和超进展）与免疫相关不良反应等需要更深刻的免疫学理论加以解释和指导，仅仅依靠粗颗粒的冷肿瘤和热肿瘤，刹车和油门假说，难以对临床实践和进一步研发提供足够理论支持。
Jeffrey A. Bluestone和Mark Anderson博士联名撰写了这篇综述，从免疫耐受的机制和诱导免疫耐受两个大的维度阐述了免疫耐受新理论，值得精读。本人是NEJM的铁粉，但是没有免疫学背景，凭借一些在PD-1抑制剂的临床研究设计、不良反应管理共识和检查点抑制剂指南撰写的粗浅经验，翻译这篇综述如下：
免疫耐受的机制
胸腺和中央免疫耐受外周免疫耐受诱导免疫耐受
重置免疫系统靶向致病性T细胞靶向调节路径结论
几十年来，诱导和维持强大的免疫耐受一直是免疫学的圣杯（holy grail）。在缺乏免疫系统对自身抗原（免疫耐受）的强烈无应答的情况下，失控的免疫反应会导致诸如食物过敏和自身免疫性疾病等疾病。第一次关于免疫耐受的开创性研究始于1950年代[1]，尽管我们对免疫系统的理解有所进步，但研发新型诱导耐受治疗药物的一直充满了挑战，而且缺少长期成功的案例。然而，近年来，我们在理解这些基本机制和维持免疫耐受方面取得了新的突破，在器官移植和过敏性及自身免疫性疾病领域取得了临床应用的成功。此外，新型多肽治疗药物、抗T细胞抗体和细胞疗法为自身免疫性疾病的短期治疗（具有长期疗效，无需持续治疗）奠定了基础。
在过去的几十年中，对与T细胞识别和激活相关的分子事件的更详细的了解，促成研发了多种产生免疫耐受的各种方法，如重编程、共刺激阻断、检查点抑制和抗原特异性免疫调节。与免疫耐受相关的无应答一词是指缺乏以免疫细胞失活或缺失为特征的致病性免疫，或通过调节细胞的参与、细胞分化的偏差，将致病性免疫转为保护性免疫，或免疫屏障的形成。
因此，在目前研发免疫耐受药物的方法中隐含着这样一个假设，即成功的治疗可以治疗和预防过敏性和自身免疫性疾病，以及在诸如血友病等先天性疾病中导致无免疫抑制的器官和干细胞衍生的组织移植和蛋白质替代方法。许多最新的治疗成功都涉及到新的药物，这些药物被设计用来打破依赖于肿瘤特异性和微环境介导的耐受性信号的肿瘤耐受性。然而，这些治疗可能导致自身免疫综合征，因为打破了利用解除免疫耐受治疗肿瘤和免疫稳态之间的平衡。
免疫耐受的机制（Mechanisms of Immune Tolerance）
胸腺与中央免疫耐受（The Thymusand Central Tolerance）
20世纪60年代初，Jacques Miller 和Max Cooper独立定义了两种不同类型的免疫细胞，T细胞和B细胞，这两种细胞是抗原特异性适应性免疫系统的标志[2,3 ]。T细胞通过提供促进生存、扩张的可溶性和膜相关信号间接地协调免疫反应，以及B细胞的分化（产生支持产生体液免疫的抗体），并通过细胞和可溶性介质直接杀死外来和受感染的组织[3]。T细胞通过一组高度多样化的T细胞受体（TCR），旨在介导免疫而不对正常组织产生损害。在平行运行的另外一个系统中，调节性T细胞（Tregs）识别自身肽，并在激活时控制自身反应性致病性T细胞。这种复杂的、动态的自我-非自我识别过程是免疫耐受的基础。本文综述了TCRαβ细胞在免疫耐受中的作用及其在致病性和免疫抑制中的双重作用，以及通过靶向TCRαβ细胞和驱动其功能的抗原提呈细胞来诱导或破坏免疫耐受的新方法。
胸腺是T细胞的发源地。骨髓源性CD34+干细胞迁移到胸腺，在胸腺分化并获得TCR的表达。每个T细胞都表达自己独特的受体，该受体由两条链（TCRα和TCRβ）的异二聚体组成，每一条都通过多种遗传元素的体细胞重组产生，包括在重组位点添加一些核苷酸。这种组合多样性产生了一个广泛的TCR库，有超过1010个不同的受体组合，是T细胞群体作为一个整体识别大量潜在目标的能力的关键（见词汇表）。然而，在每个人身上，由于每个T细胞在其配体主要组织相容性复合体（MHC）编码的分子的多态性和多基因成分的背景下结合自身肽的能力而被限制和扭曲。这个选择步骤，被称为阳性选择，确保T细胞能够识别一种结合到由特定自身MHC等位基因编码的蛋白质的外源肽抗原，最常见的MHC I类和II类分子分别用于CD8+和CD4+T细胞[4]。
《免疫治疗之免疫耐受》词汇表
在正选择之后，T细胞通过一个重要的第二选择步骤，称为阴性选择。这是一个过滤步骤，去除与自身肽有很强的结合亲和力的T细胞，这些肽结合在同一MHC分子上，因此具有自反应性。这样的T细胞通过随机基因重排过程产生TCR，从而可能导致自身免疫。为了完成阴性选择，一个小的，驻留的细胞亚群，称为髓质胸腺上皮细胞（mTEC）和骨髓来源的树突状细胞[5]与成熟的T细胞相互作用。mTEC表达一种称为自身免疫调节器（AIRE）的转录激活剂，它能够表达数千种组织限制性蛋白质，因此，从这些蛋白质中提取的肽可以展示给发育中的T细胞；这一过程导致了对自身反应性CD4+和CD8+常规T细胞的强力清除[6]。AIRE阳性的mTECs在中央免疫耐受中的关键作用通过AIRE突变患者中一种称为自身免疫性多器官综合征1型（APS1）的严重多器官自身免疫综合征的临床表现所体现。
外周免疫耐受（Peripheral Tolerance）
由于胸腺在消除自我反应细胞方面的高效率，许多自反应性T细胞逃避胸腺的阴性选择，这导致需要外周机制来确保维持自我耐受[8]。多种细胞和过程参与控制外周免疫耐受，包括适应性免疫系统和先天免疫系统的细胞以及T细胞和抗原呈递细胞内的信号[9]。
图1. Two-Signal Models of Costimulatoryand Inhibitory Pathways（共刺激和抑制双信号模式路径）
富有成效的T细胞反应的启动包括通过T细胞受体（TCR）和主要组织相容性复合物（MHC）肽传递的主要信号的整合，然后通过CD28–CD80或CD28–CD86途径传递第二信号（a组）。在启动T细胞激活后，其他抑制性检查点相互作用可关闭T细胞活性（B组）。图的底部列出了可能受到正和负二次信号影响的路径。CTLA-4表示细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4。
有效的T细胞信号需要一级抗原特异性受体和第二级共刺激信号的参与，以诱导增殖、分化和存活[10]。组成性T细胞表面分子CD28是第一个被识别的T细胞共刺激受体（图1）。
配体CD80和CD86在抗原呈递细胞上选择性表达，特别是通过toll样受体（TLRs）和可溶性因子的固有激动剂激活后。只有识别名义抗原的细胞，通常称为信号一（以反映在激活事件中传递给T细胞的第一个信号）对完全激活T细胞所必需的第二个共刺激信号作出反应。阻断共刺激途径可导致抗原特异性凋亡细胞死亡、克隆失活和免疫耐受诱导[12]。动物模型研究表明，用单克隆抗体和可溶性形式的CD80和CD86高亲和力受体、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）阻断共刺激，在自身免疫性疾病或器官移植的情况下诱导免疫耐受[12]。识别额外的共刺激途径，如CD154–CD40、CD11A–CD54、CD18–CD54和CD2–CD58，验证并扩展了T细胞激活的双信号模型。这些发现为阻断自身反应性T细胞活性和诱导长期耐受提供了新的治疗机会，而无需持续治疗。
图 2. Additional Costimulatory and Checkpoint Pathways.
除了共刺激和检查点途径的两种信号模式外，其他刺激和抑制途径（分别用加号和减号表示）影响免疫反应，包括肿瘤坏死因子（TNF）相关家族的分子、CD28家族的其他成员、粘附分子，T细胞免疫球蛋白和粘蛋白（TIM）分子。各种刺激和抑制途径都可以影响细胞因子。Pep：肽，TGF-β：转化生长因子β。
激活的T细胞表面的额外控制（所谓的负调节器或检查点），在控制T细胞激活中与共刺激途径一样重要。然而，与共刺激途径不同的是，包括CTLA-4和程序性死亡1（PD-1）在内的检查点在其配体参与时会关闭免疫激活[14]，从而导致积极的耐受诱导（图1）。
在检查点通路被抑制的情况下，已经证明了检查点在免疫耐受中的作用。例如，基因修饰或使用检查点抑制剂的治疗会加剧自身免疫，并且在某些情况下，会破坏由其他疗法诱导的免疫耐受[15]。因此，靶向检查点路径的思路产生了新一代的免疫耐受控制药物（图2）。通过将黑色素瘤和非小细胞肺癌等致命肿瘤转变为可治疗疾病，针对检查点通路的抑制剂已经彻底改变了肿瘤免疫疗法[14]。检查点激动剂被用于治疗自身免疫性疾病和器官移植排斥反应，如下所述。
外周免疫耐受的另一个关键机制是存在专门的细胞群来抑制无意中针对自身组织的致病性免疫反应。这些细胞包括自然产生的Treg细胞和体外诱导的Treg（iTreg）细胞，以及产生白细胞介素-10的1型调节T（Tr1）细胞和转化生长因子β（TGF-β）生成3型辅助性T（Th3）细胞[16]。在这些亚群中，研究最广泛的是Tregs，一种自反应性CD4+T细胞的亚群作为主要转录抑制因子forkhead box p3（FOXP3）表达的结果。FOXP3改变成熟的CD4+T细胞群分化为调节性T细胞亚群，这在免疫稳态中起着基础性作用[17]。FOXP3的功能紊乱，无论是遗传性的（在皮屑小鼠和IPEX患者中[免疫失调，多内分泌疾病，肠病，X连锁综合征）或药理学上，会导致严重的自身免疫性疾病，除非患者接受骨髓移植，否则会在很小的时候导致死亡。
图3.Tolerance-Inducing Pathways in the Thymus and Periphery.
在胸腺发育过程中，大多数与自身免疫调节因子（AIRE）相互作用的髓质胸腺上皮细胞（mTECs）经历了阴性选择和死亡（图A）。高亲和力、自反应性CD4+T细胞亚群与mTECs相互作用，导致调节性T细胞（Tregs）的发育。剩下的成熟的原始T细胞迁移到外周免疫，在此要么是介导免疫的致病性作用（图B，左边），要么是作为外周来源的Treg（通过与耐受性抗原提呈细胞和细胞因子的相互作用）起到保护作用，控制潜在的自身反应性反应（图B，右侧）。其他类型的细胞，如胸腺外AIRE表达细胞（eTACs），也可以改变潜在的自身反应性T细胞。
Tregs的主要来源是胸腺，并通过另一种发育途径产生。在阴性选择过程中，高亲和力表达TCR的发育中的T细胞亚群发展为上调FOXP3的Treg前体，导致稳定的表观遗传状态，并形成成熟的、自我反应的胸腺源性Tregs（tTregs）群体，这些细胞聚集在外周的淋巴组织和非淋巴组织中[19,20]。外周的Tregs是为了阻止自身反应，促进组织修复和再生（图3）[21,22]。AIRE表达的mTECs通过组织特异性抗原在tTregs的生成中起作用。此外，AIRE在外周淋巴器官的骨髓源性细胞亚群中表达，因此可能影响外周组织的耐受性[23]。这一发现强调了外周免疫耐受与胸腺T细胞发育之间的联系。
当原始CD4+T细胞在抑制因子如TGF-β、白细胞介素-10、细菌衍生的代谢产物或改变的刺激途径中遇到抗原的情况下，也会在免疫外围产生treg。在一定条件下，抗原递呈可诱导稳定的FOXP3，并将常规T细胞转化为外周来源的Tregs（pTregs）[24]。因此，与tTregs不同的是，tTregs是由T细胞在胸腺中产生的，而tTregs是从传统的外周T细胞库中发展而来的，而tTregs是从一个传统的外周T细胞库中发展而来的，这些T细胞是基于高自反应性而进行的负选择。
越来越多的例子表明Tregs能识别共生细菌，而共生细菌有自身抗原的特征。这个过程使Treg的功能多样化，也可能是关闭炎症反应最有效的方式。此外，pTregs可识别修饰蛋白，如瓜氨酸肽、杂交肽和磷酸化蛋白，这些蛋白通常出现于自身免疫状态，但不在胸腺中。总之，tTregs和pTregs，以及产生interluekin-10的Tr1细胞和产生TGF-β的Th3细胞的结合，可以为控制致病性自身反应提供最广泛的抗原识别库。此外，由于成年后胸腺退化，免疫耐受的发育和维持可能因年龄而异，外周途径在成人自身免疫中的调节作用比儿童更为重要[25]。
图 4. Activationand Functional Consequences of Suppressive Cells.
Tregs和其他抑制性细胞在淋巴组织和体细胞组织中循环，以控制不必要的自身免疫和炎症反应。在Treg相互作用后，Tregs或抗原呈递细胞产生多种细胞-细胞接触以及可溶性分子（包括微生物产生的代谢物）来控制免疫。Tregs也可以通过旁观者抑制发挥作用，导致显性局部免疫抑制和耐受诱导。IDO：吲哚胺2,3-双加氧酶、SCFA：短链脂肪酸、Th3：3型辅助性T细胞，Tr1 ：1型调节性T细胞。
抗原提呈细胞，包括耐受性树突状细胞、未成熟巨噬细胞、髓系的抑制性抗原提呈细胞，甚至某些B细胞亚群，与Tregs和其他抑制性T细胞共同作用，以控制免疫。这些细胞会对多种细胞表面和可溶性因子产生反应，包括受Tregs控制的细胞[26-28]。例如，Tregs表达高水平的检查点CTLA-4，它可以阻断CD28介导的共刺激，并传递将抗原呈递细胞转变为耐受性细胞的抑制信号[29,30]。Tregs和其他调节细胞一样，产生细胞因子，如白细胞介素10、白介素35、转化生长因子β，以及其他参与代谢的可溶性因子，如吲哚胺2,3-双加氧酶。
Tregs可诱导髓源性抑制细胞并改变抗原呈递[27,31]。Tregs表达CD39和CD73，它们通过ADP或ATP转化为腺苷而影响传递给免疫细胞的嘌呤能信号的持续时间、大小和化学性质[32]。最后，肠道菌群的代谢产物，包括生产短链脂肪酸如丁酸盐，可以对免疫功能产生深远影响。这些和其他调节因子可以作用于抗原呈递细胞，促进Tr1细胞和Tregs的生成，或者直接影响致病性T细胞，改变分化、运输和功能。短链脂肪酸的口服耐受性研究支持免疫系统和常驻微生物群之间的互动[33]（图4）。
因此，很明显，人体用一个动态和稳态的免疫系统来应对内源性和外源性的攻击。正如在2019年冠状病毒病（Covid-19）[34]和自身免疫性疾病的一些患者中报告的那样，在研发有效的效应细胞以对抗外来病原体和需要对免疫系统进行稳态控制以关闭不必要的自身炎症之间存在一种平衡作用。
诱导免疫耐受(Inducing Tolerance )
从历史上看，对于自身免疫性疾病或器官移植排斥反应的患者来说，唯一的选择就是使用广泛的免疫抑制药物，这些药物有严重副作用。已经批准的治疗方法，如钙调神经磷酸酶抑制剂、糖皮质激素、肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1拮抗剂，需要持续治疗，并针对免疫功能紊乱的末期而不是诱导免疫耐受。随着对形成免疫耐受的分子和功能的进一步了解，研发免疫耐受药物可能从根本上改变治疗格局。
重置免疫系统（Resetting the Immune System）
产生免疫耐受最有效的方法是重新设置和平衡免疫系统，以防止自身免疫反应的发育和进展。在这方面，已经开创性建立了两种方法，分别为自体造血干细胞移植（HST）和大规模免疫细胞耗竭。这两种方法都是为了通过在免疫系统再生和恢复过程中暴露于耐受性抗原来诱导耐受。据报道，自体HST可阻止某些形式的自身免疫性疾病的进展，如多发性硬化症[35]。联合使用自体和供者来源的HST可导致对供体MHC的持久耐受性，同时允许有效的免疫重建（即混合嵌合体）[36,37]。
免疫细胞耗竭法重新启动免疫系统已通过广泛的免疫耗竭剂，如alemtuzumab（抗CD52抗体）、B细胞耗竭剂（利妥昔单抗、ocrelizumab和obinutuzumab）和抗淋巴细胞抗体疗法得以实现[38-41]。
这些药物已经成功地减缓了疾病的进展，在某些情况下，通过消除自身反应性B细胞的抗原呈递，这种细胞在捕获和呈递自身抗原方面非常有效[38,42]。然而，无论是自体HST还是广泛的细胞清除策略都会导致免疫细胞亚群的消除，包括那些参与预防感染和潜在肿瘤的细胞亚群。
靶向致病性T细胞（Targeting Pathogenic T Cells）
在过去的几年里，人们已经研发出选择性靶向参与调节组织反应性免疫的高活性致病性T细胞的治疗方法。这些治疗方法包括抗CD3单克隆抗体（teplizumab）、CD2共刺激受体LFA-3（alefacept）的可溶性形式和低剂量抗胸腺细胞球蛋白[40,43,44]。这些生物制剂已被证明可诱导高度激活的效应细胞的凋亡和功能失活，使原始的T细胞和树突保持完整，甚至扩大调控途径。这类治疗药物已被证明对多种自身免疫性疾病有效，即使患者只接受短期治疗。在teplizumab的研究中，Herold和他的同事报告说，在有1型糖尿病风险且仅接受2周治疗的患者中，发病前的中位时间延长了3年以上，无病生存期中位数为5年或5年以上[45.46]。这种疗法不仅可以延缓疾病的发展，而且可以诱导一些患者产生更持久的免疫耐受。
在Immune Tolerance Network进行的试验中，对新诊断的1型糖尿病患者在3个月的时间内服用一到两个疗程的teplizumab可以延长c肽（胰岛素）的生成，而不会增加感染率或癌症的发生率。大量残留的CD8+效应T细胞表达一种衰竭或无反应的T细胞表型，这已被证明是肿瘤耐受性的主要标志[47]。该研究结果强调了靶向致病性T细胞诱导耐受的重要性，同时维持原始T细胞和维持免疫能力和体内平衡的调节途径。此外，这些治疗方法以及下面所述的促Treg药物的联合提供了一个重新平衡免疫系统的机会，因为控制自身免疫可能需要减少致病性T细胞数量和增加调节活性。
如上文所述和图1，图2所示，用选择性更强的导致免疫耐受的治疗药物诱导耐受的第二种方法是研发共刺激途径的抑制剂。FDA已批准两种可溶性CD28拮抗剂abatacept和belatacept（分别为CTLA-4-IgG1和突变型CTLA-4-IgG1），分别用于治疗类风湿关节炎和肾移植排斥反应，目前尚不清楚这些药物在人体内诱导持久免疫耐受的能力。在一项涉及新诊断的1型糖尿病患者的临床试验中，与对照组相比，使用abatacept治疗6个月可显著延长胰岛素分泌，但这种保护作用随着时间的推移而减弱[50]。药物疗效下降的可能原因是Tregs耗竭，这可能是形成免疫耐受性的必要条件[12,51]。Treg的发育和存活依赖于体内的CD28信号[52]。第二代协同刺激拮抗剂（包括阻断CD154–CD40相互作用的拮抗剂）正在进行临床研究[53]。
针对肿瘤免疫治疗中负调节因子的抗体，包括多种针对PD-1及其配体PD-L1的抗体，以及针对CTLA-4的抗体，以促进T细胞的活化信号，为诱导免疫耐受开辟了新的领域。
针对肿瘤免疫治疗中的负调节因子，包括多种抗PD-1及其配体PD-L1的抗体和CTLA-4的抗体，以促进向T细胞发出激活信号，为诱导耐受开辟了一个新的领域[54]。以激活（而不是阻断）关键检查点和失活致病性T细胞的新方法正在研发中。
最具挑战性的是第三种方法，用自体抗原治疗药物诱导抗原特异性免疫耐受[55-58]。这些疗法在消除自身反应性致病性T细胞的同时降低感染和肿瘤的风险是最优选择，因为免疫抑制剂导致的感染和肿瘤是一个棘手问题。
然而，大量致病性表位以及表位扩散的后果（导致致病性表位数量的增加）使这些缺失疗法变得复杂。这些疗法在治疗过敏原（如花生、尘螨和某些草）的免疫反应和代谢缺陷（如血友病）方面取得了成功[59,60]，异源性蛋白质引起的不受控制的炎症反应，可阻止这些救命疗法的使用。
在一项概念验证研究中，将高危特应性过敏的新生儿随机分配在花生接触组或在5年内没有接触花生组。与未接触花生的儿童相比，大多数接触花生儿童的花生过敏发生率持续降低[61]。在机制水平上，免疫耐受的部分原因是由于致病性IgE反应到非致病性IgG反应的免疫偏差。
同样引人注目的是抗原在适当条件下诱导免疫耐受的能力，在一部分肝移植受者停用免疫抑制药物后，同种异体移植耐受得以维持，可能是因为同种抗原在原发性肝环境中不断暴露所致[62]。这些成功已扩展到肽的使用，或单独静脉注射或与细胞、纳米颗粒或其他多聚支架结合；DNA疫苗，包括抗原肽和耐受性治疗，修饰TCR识别；固定化HLA-肽复合物；以及多肽脉冲制备耐受性树突状细胞[63]。肽诱导的免疫耐受通常与诱导Tregs或耐受性树突状细胞有关。通过清道夫受体（如DEC-205、SR-A或MARCO）摄取抗原可能改变细胞表型和功能，在某些情况下，下调共刺激配体。因此，肽疗法利用了T细胞活化的一些最基本要素。抗原特异性治疗方法的安全性已在多个phase I临床试验中得到证实，使用多个蛋白质的多个自体抗原肽，目前正在进行验证疗效的phase II研究[64,65]。
靶向调控路径（Targeting Regulatory Pathways）
在几种类型的人类自身免疫性疾病中，发现关键免疫细胞（如耐受性FOXP3阳性的Treg细胞）存在缺陷或调节缺陷，这表明增多的Treg数量、增强的Treg功能或两者都可能阻止自身免疫。有几种方法可以增加或增强自身免疫性疾病患者的Treg数量和活性。这些方法包括用低剂量白细胞介素-2和白细胞介素-2突变体治疗，以选择性地增加Treg数量和功能，短期联合治疗，促进调节细胞的生成，如雷帕霉素（西罗莫司），以及联合给药耐受性肽[66-69]。一个更活跃的研究领域是体外产生的耐受性细胞疗法的应用，这可能导致自身免疫性的停滞并持续数年[15,70]。Treg疗法利用两个不同的因素来增强免疫耐受：旁观者抑制和感染性耐受。这些机制使Tregs能够在局部环境中广泛地抑制免疫反应，并创造一个耐受性环境，在这种环境中，其他局部细胞呈现出耐受性表型，从而使参与控制有害免疫细胞的数量和特异性扩大。超过50个已完成的临床试验正在评估Treg细胞治疗肾或肝移植、寻常性天疱疮、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、自身免疫性肝炎、过敏和哮喘等适应症的安全性和有效性。在慢性移植物抗宿主病患者中，Treg细胞疗法可减轻症状，并可降低药物免疫抑制作用[71]。除Tregs外，第二个抑制性T细胞群Tr1细胞正被用于治疗诱导耐受[72]。目前正在努力通过插入特定的TCR或嵌合抗原受体，并使用基因编辑来修改其耐用性和稳定性，改变迁徙，并增强过继转移细胞的组织修复，从而提高这些调节细胞的效力和寿命。
使用抗原呈递细胞的其他潜在免疫耐受方法也正在临床试验中，包括使用间充质基质细胞[73]和树突状细胞[74,75]。每种方法在即用型 off-the-shelf治疗的潜力、用当前基因方法修改细胞治疗的能力以及抑制机制（直接与旁观者）方面各有优缺点。体外产生的临床级耐受性树突状细胞，正在自身免疫和器官移植环境中进行试验，以诱导体内致病性T细胞的克隆性缺失或诱导抗原特异性调节性T细胞和B细胞的产生[76-78]。所有这些方法都集中在诱导主动的、显性的、抗原特异性的免疫耐受，从而避免了删除所有针对潜在致病特异性的T细胞的必要性。
最后，其他用于治疗自身抗体介导的自身免疫的细胞疗法正在评估中，包括直接针对细胞表面CD19分子，使用基因工程效应T细胞与嵌合抗原受体。在过继转移中，T细胞由B细胞上的CD19触发，从而诱导细胞溶解活性和B细胞破坏[79,80]。另一种方法是将自身抗原（靶蛋白）嵌合到典型嵌合抗原受体（所谓嵌合自体抗原受体）的信号域中，当将其放入CD8+T细胞时，导致表达识别自身抗原的受体的B细胞和血浆细胞被破坏[79]。这些细胞正被引入临床实践，并将很快对其在各种自身抗体介导的疾病中的安全性和有效性进行评估。
另一种方法是将自身抗原（靶蛋白）嵌合到典型嵌合抗原受体（所谓嵌合自身抗原受体）信号域的表达，当将其放入CD8+T细胞时，会导致表达识别自身抗原受体的B细胞和浆细胞被破坏。这些细胞正在被引入临床实践中，并将很快对其在多种自身抗体介导的疾病中的安全性和有效性进行评估。
结论（Conclusions）
尽管在大多数自身免疫性疾病中观察到了遗传倾向，但由于无法预测自身免疫性疾病的发展，再加上患者引起临床关注时，疾病可能已经进展，意味着治疗通常是在发病后才开始实施。目前正在努力预测类风湿关节炎和1型糖尿病等疾病的发病率。如果能够在足够的组织被破坏以形成疾病表型之前使用个体耐受性治疗可能更有效[45]。要获得持久的耐受性，很可能需要消除或调节疾病效应物并修复受损组织。此过程的复杂性表明，需要使用联合疗法来建立长期耐受性。
参考文献：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1911109?query=featured_home
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